• Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 9

    Obserwowane mechanizmy są zgodne z ostatnimi doniesieniami opisującymi wpływ neutralizacji plazmy Angptl3 w mysich modelach z monoklonalnym przeciwciałem20,21; skutki te obejmowały zwiększenie szybkości usuwania LDL poprzez niekanoniczną ścieżkę i obniżenie poziomu cholesterolu HDL poprzez zwiększoną aktywność lipazy śródbłonkowej. Można oczekiwać, że podejście oparte na przeciwciałach różni się pod pewnymi względami od podejścia opartego na ASO. Na przykład, oprócz obniżania poziomów ANGPTL3 w osoczu, leki antysensowne hamują także syntezę ANGPTL3 w hepatocytach. Rzeczywiście, stwierdziliśmy obniżenie zawartości trójglicerydów w wątrobie w kilku różnych modelach myszy, co jest sprzeczne z obserwacją, że wątrobowe stężenie trójglicerydów nie jest zmienione przez terapeutyczne przeciwciała anty-ANGPTL3. 20 Wyraźnie wykazano to przez zapobieganie stłuszczeniu wątroby spowodowanemu przez Hamowanie…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 9 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 8

    Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych ANGPTL3-LRx podano w tabelach S8 i S9 w dodatkowym dodatku. Podczas procesu nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Jeden uczestnik grupy dawek 20 mg wielokrotnych został utracony w celu obserwacji po pięciu dawkach. Nie było innych przerw w leczeniu podczas okresu leczenia. Nie zgłoszono żadnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym) i nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych wśród uczestników otrzymujących schemat pojedynczej dawki (Tabela S11 w Dodatku Uzupełniającym).

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 8 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 7

    Dwanaście uczestników zostało losowo przydzielonych do grup z pojedynczą dawką (9 do grup dawek substancji czynnej i 3 do grupy placebo), a 32 losowo przydzielono do grup z wieloma dawkami (24 do grup dawkowania substancji czynnej i 8 do grupy placebo) (Rys. S2 i W grupie 15 pojedynczych dawek znaleźliśmy niższe bezwzględne poziomy białka ANGPTL3, triglicerydów, cholesterolu VLDL, cholesterolu nie-HDL i cholesterolu całkowitego w grupach aktywnych niż w grupie placebo, a także większy średni odsetek redukcje od poziomu podstawowego w tych środkach; efekty te zależały od dawki (tabele S5 i S6 w Dodatku uzupełniającym). Różnice te nie były znaczące, prawdopodobnie ze względu na niewielki rozmiar grup. Tabela 2. Tabela 2.

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 7 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 6

    Wątrobową akumulację lipidów po traktowaniu ASO oceniano przez barwienie Oil Red O sekcji histologicznych (Panel G) i biochemiczne oznaczanie ilościowe triglicerydów (Panel H). Ekspresja lipogennego genu wątrobowego po traktowaniu ASO została określona na podstawie ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (Panel I). Gwiazdka oznacza P <0,05 dla porównania z kontrolą ASO, znak funta P <0,05 dla porównania z ASO Angptl3 i sztylet P <0,05 dla porównania z ASO Mttp. T bary oznaczają błędy standardowe. W celu dalszego zbadania mechanizmu zmniejszonego wątrobowego wydzielania trójglicerydów i zmniejszonej akumulacji triglicerydów w wątrobie, zahamowaliśmy ekspresję genu Angptl3 u myszy Ldlr – / – karmionych dietą zachodnią (model miażdżycy), w którym stłumiliśmy wątrobowe mikrosomalne białko transferujące triglicerydy…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 6 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 5

    Ponadto nie miało to wpływu na absorpcję lipidów jelitowych. Szczegóły dotyczące tych wyników przedstawiono na rysunku S5 w Dodatku uzupełniającym. Skutki ASO Angptl3 w obecności apolipoproteiny C-III i lipazy lipoproteinowej Leczenie ASO Angptl3 znacząco zmniejszyło poziomy triglicerydów w osoczu i poziom cholesterolu LDL u myszy z nadekspresją ludzkiej apolipoproteiny C-III (Fig. S6 w Dodatkowym dodatku). Aktywność lipazy lipoproteinowej mierzona u myszy C57BL / 6 karmionych karmą dla zwierząt, które były leczone za pomocą Angptl3 ASO przez 6 tygodni była o 88% wyższa niż u zwierząt kontrolnych (P = 0,03), podczas gdy aktywność lipazy wątrobowej nie różniła się istotnie pomiędzy myszami leczonymi ASO Angptl3.

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 5 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 czesc 4

    Ocenę farmakodynamiczną przeprowadzono w populacji bezpieczeństwa. W przypadku lipidów, lipoprotein i ocen farmakodynamicznych, wartość wyjściową zdefiniowano jako średnią wszystkich pomiarów przed leczeniem, w tym ocenę przedawkowania dnia, o ile ma to zastosowanie. W przypadku innych ocen, wartość podstawową zdefiniowano jako ostatni pomiar przed pierwszą dawką. Statystyka opisowa dla pomiaru białka ANGPTL3 i lipidów jest przedstawiona w zależności od dawki w czasie. Procentową zmianę względem wartości wyjściowej w każdej grupie porównano ze zmianą w pulowanej grupie placebo z użyciem dokładnego testu sumy rang Wilcoxon, z dnia 15 dla grupy z pojedynczą dawką i dnia 43 dla grupy z wieloma dawkami stosowanej jako terapeutyczny punkt końcowy dla białka ANGPTL3 i zmiennych lipidowych,…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 czesc 4 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 cd

    Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 3: 1, aby otrzymać ANGPTL3-LRx lub placebo. W grupach otrzymujących pojedynczą dawkę uczestnicy otrzymywali pojedyncze podskórne wstrzyknięcie ANGPTL3-LRx (20, 40 lub 80 mg) lub placebo (0,9% jałowa sól fizjologiczna). W grupach złożonych z wieloma dawkami uczestnicy otrzymywali podskórnie wstrzyknięcia ANGPTL3-LRx (10, 20, 40 lub 60 mg) lub placebo (0,9% jałowej soli fizjologicznej) raz w tygodniu w sumie sześć dawek. Kryteria włączenia obejmowały poziom cholesterolu LDL na czczo wyższy niż 70 mg na decylitr (1,8 mmol na litr) (dla wszystkich uczestników), poziom stężenia triglicerydów na czczo od 90 do 150 mg na decylitr (od 1,0 do 1,7 mmol na litr) u uczestników 40 mg i…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 cd została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad

    Warianty utraty funkcji w ANGPTL3 są również związane z korzystnymi efektami metabolicznymi, w tym wzrostem poziomu lipazy lipoproteinowej i aktywności lipazy śródbłonkowej, zwiększeniem wrażliwości na insulinę i zmniejszeniem poziomów wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy.8 Wyniki te są zgodne z hamowaniem lipazy lipoproteinowej i lipazy śródbłonkowej przez ANGPTL3.9,10 Całkowity brak białka ANGPTL3, wywołany zerowymi wariantami ANGPTL3, powoduje rodzinną hipobetalipoproteinemię, która charakteryzuje się zmniejszeniem poziomów wszystkich lipoprotein z wyjątkiem lipoprotein (a ) .11 Osoby homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne pod względem wariantów zerowych w ANGPTL3 mają poziomy cholesterolu LDL w osoczu i triglicerydów, które są około 70% niższe niż u osób bez takich wariantów. Mają także zwiększoną wrażliwość na insulinę bez zwiększonej częstości…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad została wyłączona
  • Bez kategorii

    Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3

    Badania nad powiązaniami między epidemiologią i genomewidem łączyły warianty utraty funkcji w ANGPTL3, kodujące 3 podobne do angiopoetyny, z niskim poziomem lipoprotein w osoczu. Metody Oceniliśmy antysensowne oligonukleotydy (ASO) skierowane na informacyjny RNA Angptl3 (mRNA) pod kątem wpływu na poziomy lipidów w osoczu, klirens triglicerydów, zawartość triglicerydów w wątrobie, wrażliwość na insulinę i miażdżycę tętnic u myszy. Następnie 44 uczestników (o stężeniu triglicerydów od 90 do 150 mg na decylitr [1,0 do 1,7 mmol na litr] lub> 150 mg na decylitr, w zależności od grupy dawki) przydzielono losowo do wstrzyknięć podskórnych placebo lub antysensownych oligonukleotyd atakujący mRNA ANGPTL3 w pojedynczej dawce (20, 40 lub 80 mg) lub wielokrotnych dawkach (10,…

    Możliwość komentowania Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 została wyłączona
  • Bez kategorii

    Funkcja poznawcza w Randomizowanym badaniu Evolocumab ad 9

    Eksploracyjne analizy ocen CANTAB, które były stratyfikowane zgodnie z najniższym uzyskanym poziomem cholesterolu LDL po randomizacji, nie wykazały związku między poziomem cholesterolu LDL a niekorzystnymi wynikami poznawczymi, w tym wśród 661 pacjentów, u których najniższy osiągnięty poziom cholesterolu LDL wynosił poniżej 25 mg na decylitr. Metaanaliza badań klinicznych fazy 2 i fazy 3, w których stosowano ewolokumab i lek z tej samej klasy, alirokumab, wykazała związek między stosowaniem inhibitorów PCSK9 a wyższym ryzykiem poznawczych zdarzeń niepożądanych niż w przypadku grupy kontrolnej.11 Analiza wcześniejszych badań poznawcze zdarzenia niepożądane wśród 27 564 pacjentów włączonych do macierzystego badania FOURIER dotyczącego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania ewolokumabu nie wykazały istotnej różnicy między ewolokumabem a placebo.3…

    Możliwość komentowania Funkcja poznawcza w Randomizowanym badaniu Evolocumab ad 9 została wyłączona