Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 7

Dwanaście uczestników zostało losowo przydzielonych do grup z pojedynczą dawką (9 do grup dawek substancji czynnej i 3 do grupy placebo), a 32 losowo przydzielono do grup z wieloma dawkami (24 do grup dawkowania substancji czynnej i 8 do grupy placebo) (Rys. S2 i W grupie 15 pojedynczych dawek znaleźliśmy niższe bezwzględne poziomy białka ANGPTL3, triglicerydów, cholesterolu VLDL, cholesterolu nie-HDL i cholesterolu całkowitego w grupach aktywnych niż w grupie placebo, a także większy średni odsetek redukcje od poziomu podstawowego w tych środkach; efekty te zależały od dawki (tabele S5 i S6 w Dodatku uzupełniającym). Różnice te nie były znaczące, prawdopodobnie ze względu na niewielki rozmiar grup.
Tabela 2. Tabela 2. Absolutne poziomy ANGPTL3, lipidów i lipoprotein w dniu 43 po zainicjowaniu leczenia ANGPTL3-LRx w grupach z wieloma dawkami. Rysunek 2. Figura 2. Wpływ ANGPTL3-LRx na poziomy białka ANGPTL3, apolipoproteiny C-III, trójglicerydy i nie-HDL Cholesterol w grupach z wieloma dawkami. Dane są średnimi procentowymi zmianami poziomów od linii podstawowej; I słupki oznaczają błędy standardowe. Czerwone groty wskazują czas dawkowania co tydzień przez 6 tygodni; zacieniony obszar oznacza czas trwania dozowania, a biały obszar – czas obserwacji. Dzień 43 był stosowany jako terapeutyczny punkt końcowy dla białka ANGPTL3 i zmiennych lipidowych, które odzwierciedlają maksymalne przewidywane zmniejszenie poziomów po ostatniej dawce. Wartości P są dla różnic w skuteczności w dniu 43, jak określono za pomocą dokładnego testu sumy rang Wilcoxona porównującego ANGPTL3-LRx i placebo. Gwiazdka oznacza P <0,05, sztylet P <0,01 i podwójny sztylet P <0,001. HDL oznacza lipoproteiny o dużej gęstości.
Tabela 3. Tabela 3. Procentowe zmiany poziomów ANGPTL3, lipidów i lipoprotein w dniu 43 po rozpoczęciu leczenia ANGPTL3-LRx w grupach z wieloma dawkami. Wśród grup z wieloma dawkami stwierdziliśmy znacznie niższe bezwzględne poziomy białka ANGPTL3 w dzień 43 (1 tydzień po ostatniej dawce) w grupach substancji czynnych niż w grupie placebo, jak również znacznie większe obniżenia procentowe od wartości wyjściowych na tych poziomach; ponownie, efekty były zależne od dawki (Tabela 2 i Rysunek 2 oraz Tabela Średnia procentowa redukcja poziomów ANGPTL3 w stosunku do wartości wyjściowych w dniu 43 wynosiła 46,6% w grupie 10 mg (P = 0,001 vs. placebo), 72,5% w grupie 20 mg (P = 0,003), 81,3% w grupie 40-mg. mg (p = 0,001) i 84,5% w grupie 60 mg (p = 0,001) (tabela 3). Średnie procentowe zmiany lipidów i lipoprotein od wartości początkowej do 43 dnia w grupach z wieloma dawkami podano w Tabeli 3 oraz w Tabeli S7 w Dodatku Uzupełniającym. Poziomy triglicerydów były obniżone od wartości wyjściowych o maksymalnie 63,1% (P = 0,01), poziomy apolipoproteiny C-III maksymalnie o 58,8% (P = 0,001), poziomy cholesterolu nie-HDL o maksymalnie 36,6% (P = 0,001 ) i poziomy apolipoproteiny B maksymalnie o 25,7% (P = 0,001). Między końcową dawką a końcem obserwacji (dzień 127), poziomy białka ANGPTL3 w osoczu, triglicerydów, cholesterolu nie-HDL i apolipoproteiny C-III (Figura 2) i cholesterolu LDL, cholesterolu VLDL, apolipoproteiny B, całkowity cholesterol, cholesterol HDL i AI apolipoproteiny (dane nie pokazane) powoli powróciły do normy.
Potencja, bezpieczeństwo i skutki uboczne ANGPTL3-LRx
Szacowany model ED50 dla ANGPTL3 w osoczu wynosił 10,4 . 1,2 mg na tydzień dla ANGPTL3-LRx (ryc.
[podobne: asystor slim plus cellu opinie, oesophagitis, gancyklowir ]