Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 9

Obserwowane mechanizmy są zgodne z ostatnimi doniesieniami opisującymi wpływ neutralizacji plazmy Angptl3 w mysich modelach z monoklonalnym przeciwciałem20,21; skutki te obejmowały zwiększenie szybkości usuwania LDL poprzez niekanoniczną ścieżkę i obniżenie poziomu cholesterolu HDL poprzez zwiększoną aktywność lipazy śródbłonkowej. Można oczekiwać, że podejście oparte na przeciwciałach różni się pod pewnymi względami od podejścia opartego na ASO. Na przykład, oprócz obniżania poziomów ANGPTL3 w osoczu, leki antysensowne hamują także syntezę ANGPTL3 w hepatocytach. Rzeczywiście, stwierdziliśmy obniżenie zawartości trójglicerydów w wątrobie w kilku różnych modelach myszy, co jest sprzeczne z obserwacją, że wątrobowe stężenie trójglicerydów nie jest zmienione przez terapeutyczne przeciwciała anty-ANGPTL3. 20 Wyraźnie wykazano to przez zapobieganie stłuszczeniu wątroby spowodowanemu przez Hamowanie MTPP. Zmniejszono również wątrobowe wydzielanie trójglicerydów, prawdopodobnie z powodu zahamowania kluczowych enzymów lipogennych, chociaż mechanizmy wpływające na to zahamowanie jeszcze bardziej zostały zdefiniowane. Biorąc pod uwagę te odkrycia, można sobie wyobrazić, że lek kierujący ANGPTL3 będzie korzystny dla ludzi ze stłuszczeniem wątroby, którzy często mają różny stopień hipertrójglicerydemii i insulinooporności. Wspierając tę linię rozumowania, udoskonalono miary wrażliwości na insulinę, które wykryliśmy u myszy z otyłością wywołaną dietą oraz u ludzi z genetycznie zahamowanym niedoborem ANGPTL3.11
Obecnie istnieje coraz więcej badań epidemiologicznych, genetycznych i dotyczących związku genomowego [1, 2, 23, 23] potwierdzających hipotezę, że obniżenie poziomu ANGPTL3 w osoczu poprzez hamowanie wątrobowej syntezy ANGPTL3 będzie korzystne pod względem zmniejszania poziomów aterogennej apolipoproteiny B w osoczu i w poprawie wskaźników metabolicznych związanych z dyslipidemią. Ponieważ ASO jest skutecznie ukierunkowany na hepatocyt, dawki leku mogą być znacznie zmniejszone i jak modelowano w tych badaniach, są średnio o jedną dwudziestą tak wysokie, jak te stosowane z niesprzężonymi lekami ASO. Autorzy opisali podobne odkrycia z ASO skoniugowanym z GalNac, zaprojektowanym do ukierunkowywania mRNA LPA, kodującego apolipoproteinę (a), stosując dawki w zakresie od 10 do 40 mg, które osiągnęły skuteczność lepszą niż otrzymana przy stężeniu 100 do 300 mg nieskoniugowanego ASO, skierowanego również na mRNA LPA .12
[patrz też: funkcja poznawcza, p lcr podwyższone co oznacza, asystor slim plus cellu opinie ]