Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3

Badania nad powiązaniami między epidemiologią i genomewidem łączyły warianty utraty funkcji w ANGPTL3, kodujące 3 podobne do angiopoetyny, z niskim poziomem lipoprotein w osoczu. Metody
Oceniliśmy antysensowne oligonukleotydy (ASO) skierowane na informacyjny RNA Angptl3 (mRNA) pod kątem wpływu na poziomy lipidów w osoczu, klirens triglicerydów, zawartość triglicerydów w wątrobie, wrażliwość na insulinę i miażdżycę tętnic u myszy. Następnie 44 uczestników (o stężeniu triglicerydów od 90 do 150 mg na decylitr [1,0 do 1,7 mmol na litr] lub> 150 mg na decylitr, w zależności od grupy dawki) przydzielono losowo do wstrzyknięć podskórnych placebo lub antysensownych oligonukleotyd atakujący mRNA ANGPTL3 w pojedynczej dawce (20, 40 lub 80 mg) lub wielokrotnych dawkach (10, 20, 40 lub 60 mg na tydzień przez 6 tygodni). Głównymi punktami końcowymi były bezpieczeństwo, profil działań ubocznych, farmakokinetyka i farmakodynamika oraz zmiany w poziomach lipidów i lipoprotein.
Wyniki
Leczone myszy miały zależną od dawki redukcję poziomów mRNA Angptl3 w wątrobie, białka Angptl3, triglicerydów i cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL), a także obniżenie zawartości triglicerydów w wątrobie i progresji miażdżycy oraz zwiększenie wrażliwości na insulinę. Po 6 tygodniach leczenia osoby z grup dawek wielokrotnych miały obniżone poziomy białka ANGPTL3 (redukcje o 46,6 do 84,5% od wartości wyjściowej, P <0,01 dla wszystkich dawek w porównaniu z placebo) oraz poziomy triglicerydów (redukcje 33,2 do 63,1%), cholesterolu LDL (1,3 do 32,9%), cholesterolu lipoproteinowego o bardzo niskiej gęstości (27,9 do 60,0%), cholesterolu lipoproteinowego o niskiej gęstości (10,0 do 36,6%), apolipoproteiny B (3,4 do 25,7%), i apolipoproteiny C-III (18,9 do 58,8%). Trzech uczestników, którzy otrzymali antysensowny oligonukleotyd i trzech, którzy otrzymali placebo, zgłaszało zawroty głowy lub bóle głowy. Nie było poważnych zdarzeń niepożądanych.
Wnioski
Oligonukleotydy atakujące mysią Angptl3 opóźniły progresję miażdżycy tętnic i zmniejszały poziom aterogennych lipoprotein u myszy. Zastosowanie tej samej strategii do nakierowania ludzkiego ANGPTL3 na obniżone poziomy aterogennych lipoprotein u ludzi. (Finansowane przez Ionis Pharmaceuticals; ClinicalTrials.gov number, NCT02709850.)
Wprowadzenie
Pomimo postępów w opracowywaniu terapii obniżających poziom lipidów, badania kliniczne wykazały, że po zalecanej terapii medycznej nadal istnieje znaczne ryzyko choroby sercowo-naczyniowej. Na przykład w jednym badaniu z udziałem pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym obniżenie poziomu cholesterolu LDL (LDL) do mediany 54 mg na decylitr (1,4 mmol na litr) przy użyciu statyny i ezetymibu stwierdzono, że zapobiega tylko nieznacznie większemu odsetkowi zdarzeń niż leczenie samą statyną; różnica w bezwzględnym ryzyku związanym z dwoma schematami wynosiła jedynie 2 punkty procentowe, a około jedna trzecia obu grup pacjentów miała poważny incydent sercowo-naczyniowy w ciągu 7 lat.1 Podobną redukcję bezwzględnego ryzyka incydentów wieńcowych stwierdzono u pacjentów, u których poziomy cholesterolu LDL zmniejszono do 30 mg na decylitr (0,78 mmol na litr) przy użyciu inhibitorów konwertazy propsyoteinowej subtylizyny-keksyny typu 9 (PCSK9) 2.
W badaniach genomewidów i sekwencjonowaniu egzomu zidentyfikowano związki pomiędzy wariantami genetycznymi powodującymi utratę funkcji w genie kodującym 3 podobne do angiopoetyny (ANGPTL3) i ANGPTL45-7 oraz niskim poziomem cholesterolu LDL w osoczu, lipoprotein o dużej gęstości ( HDL) cholesterol i trójglicerydy
[przypisy: przychodnia szklarska poręba, bactilac ulotka, mucyny ]