Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad

Warianty utraty funkcji w ANGPTL3 są również związane z korzystnymi efektami metabolicznymi, w tym wzrostem poziomu lipazy lipoproteinowej i aktywności lipazy śródbłonkowej, zwiększeniem wrażliwości na insulinę i zmniejszeniem poziomów wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy.8 Wyniki te są zgodne z hamowaniem lipazy lipoproteinowej i lipazy śródbłonkowej przez ANGPTL3.9,10 Całkowity brak białka ANGPTL3, wywołany zerowymi wariantami ANGPTL3, powoduje rodzinną hipobetalipoproteinemię, która charakteryzuje się zmniejszeniem poziomów wszystkich lipoprotein z wyjątkiem lipoprotein (a ) .11 Osoby homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne pod względem wariantów zerowych w ANGPTL3 mają poziomy cholesterolu LDL w osoczu i triglicerydów, które są około 70% niższe niż u osób bez takich wariantów. Mają także zwiększoną wrażliwość na insulinę bez zwiększonej częstości występowania stłuszczeniowej choroby wątroby lub widocznego zwiększonego ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.11 Aby ocenić ANGPTL3 jako potencjalny kardiometaboliczny cel terapeutyczny dla zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, przeprowadziliśmy badania przedkliniczne i randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy antysensownych oligonukleotydów (ASO) skierowanych na wątrobowy matrycowy RNA ANGPTL3 (mRNA).
Metody
Badania przedkliniczne
Specyficzny dla myszy ASO Angptl3 i jego odpowiednik sprzężony z N-acetylogalaktozaminą (GalNAc) są opisane w dodatkowym dodatku, dostępnym z pełnym tekstem tego artykułu pod adresem. Szczegóły dotyczące badań przedklinicznych, w tym farmakokinetyki i farmakodynamiki ASO oraz szczegóły metodologiczne protokołów i badań lipidów, lipoprotein, metabolizmu i miażdżycy przedstawiono w Dodatku uzupełniającym. Użyliśmy różnych modeli myszy, utrzymywanych na standardowej karmie lub diecie zachodniej, w tym myszy C57BL / 6 typu dzikiego, myszy z nokautem receptora LDL (Ldlr – / -), myszy z podwójną nokautem (Apoc3 – / – i Ldlr – / -), myszy heterozygotyczne (Apoc3 +/- i Ldlr – / -), myszy z otyłością indukowaną dietą i myszy z nadekspresją ludzkiej apolipoproteiny C-III. W wybranych doświadczeniach myszy traktowano Angptl3 ASO, sprzężonym z GalNAc Angptl3 ASO, ASO z mikrosomalnym transferowym białkiem triglicerydowym (Mttp) lub ASO z Angptl3 i Mttp.
Studia w ludziach
Sekwencja i struktura ludzkiego IONIS-ANGPTL3-LRx
IONIS-ANGPTL3-LRx (określany dalej jako ANGPTL3-LRx) jest lekiem antysensownym sprzężonym z ligandem drugiej generacji – specyficznie skoniugowanym z GalNAc lekiem ASO nakierowanym na region kodujący ludzką sekwencję kodującą mRNA ANGPTL3. ANGPTL3-LRx zawiera trzy ugrupowania GalNAc kowalencyjnie związane z jego końcem 5 ; jego 20 nukleotydów jest połączonych 13 wiązaniami fosforotionianowymi i 6 wiązaniami fosfodiestrowymi w pozycjach 2, 3, 4, 5, 16 i 17 (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym). Pełne szczegóły projektu ANGPTL3-LRx znajdują się w Dodatku Uzupełniającym.
Faza Trial of ANGPTL3-LRx
Przeprowadziliśmy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, badanie kliniczne fazy 1, mające na celu sprawdzenie bezpieczeństwa, profilu działań niepożądanych, farmakokinetyki i farmakodynamiki pojedynczych dawek rosnących i wielokrotnych dawek rosnących ANGPTL3-LRx u zdrowych osób w wieku od 18 do 65 lat. lat
[hasła pokrewne: pękanie naczyń krwionośnych, nfz łódź sanatoria, poradnia chorób zakaźnych poznań ]

Komentarze dla tego artykulu sa juz zamkniete. Popros administratora o ich otworzenie jesli chcesz sie wlaczyc do dyskusji.

Powiązane tematy z artykułem: nfz łódź sanatoria pękanie naczyń krwionośnych poradnia chorób zakaźnych poznań

Polecamy rowniez:
Najczęściej czytane:
Dbaj o okulary

Osoby nie mające kłopotów z widzeniem, zwykle nie rozumieją problemów okularników. Dla tych ostatnich najgorszą porą roku jest bowiem jesień i zima. W tym czasie ich komfort spostrzegania a raczej widzenia rzeczywistości znacznie się obniża. Wszystko przez to, że w powietrzu unosi się para wodna. Okulary parują, trzeba je często czyścić.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 cd

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni w stosunku 3: 1, aby otrzymać ANGPTL3-LRx lub placebo. W grupach otrzymujących pojedynczą dawkę uczestnicy otrzymywali pojedyncze podskórne wstrzyknięcie ANGPTL3-LRx (20, 40 lub 80 mg) lub placebo (0,9% jałowa sól fizjologiczna). W grupach złożonych z wieloma dawkami uczestnicy otrzymywali podskórnie wstrzyknięcia ANGPTL3-LRx (10, 20, 40 lub 60 mg) lub placebo (0,9% […]

DevURL
Partnerzy serwisu:


Od redakcji serwisu
Witamy na stronach naszego bloga 2soczewki.edu.pl. Gabinet okulistyczny i kupione w nim soczewki ktore w dzisiejszych czasach coraz czesciej i skuteczniej zastepuja nam tak powszechnie uzywane kiedys okulary korekcyjne. Poniewaz nadal wiele osob pochodzi z dosc duzym dystansem do noszenia soczewek ktore sa znacznie wygodniejsza oraz bezpieczniejsza metoda korekcji naszych niedoborow wzrokowych chcielibysmy sie rozprawic z czescia mitow oraz zabobonow dotyczacych soczewek korekcyjnych. Zapraszamy do ciekawej lektury oraz dyskusji jakie sa wasze ulubione sklepy z okularami. Bardzo chetnie odpowiemy na dreczace was pytania oraz podzielimy sie dotychczas zdobytymi informacjami na temat soczewek kontaktowych. Polecamy tez okulista poznań.

Archiwum
Copyright 2019Rehabilitacja dzieci i niemowląt oraz fizjoterapia warszawa.