Analiza pełnych genomów sporadycznego stwardnienia zanikowego bocznego ad

Patologicznie, sporadyczny ALS charakteryzuje się utratą neuronów ruchowych z kory motorycznej, pnia mózgu i brzusznych rogów rdzenia kręgowego. Ubikwitynowane wtrącenia (wiązania kowalencyjne między ubikwityną i innymi białkami, które oznaczają ich degradację) obserwowano w dolnych neuronach ruchowych, chociaż ich rola w inicjowaniu i progresji choroby jest niejasna.3 Wiele mechanizmów było związanych z selektywną degeneracją motoryczną. neurony u pacjentów z sporadycznym ALS, w tym uszkodzenie oksydacyjne, ekscytotoksyczność, apoptoza, dysfunkcja cytoszkieletu, wady transportu aksonalnego, zapalenie, przetwarzanie białka i defekty degradacji oraz dysfunkcja mitochondriów.1,4 Identyfikacja konkretnych wariantów genetycznych związanych ze sporadycznym ALS poprawi nasze zrozumienie podstawowych mechanizmów chorobowych. W tym celu badania asocjacyjne genomewidu zapewniają kompleksowe, bezstronne podejście do grup przesiewowych pacjentów ze sporadycznym ALS i grup kontrolnych dla markerów genetycznych, które są częstsze u pacjentów z ALS, a zatem mogą znajdować się w genach predyspozycji lub w ich pobliżu. Aby zidentyfikować takie markery, przeprowadziliśmy badanie asocjacyjne przypadku genomewidu.
Metody
Nabywanie próbek
Ogólne badanie zostało zatwierdzone w Instytucie Badań nad Genomiką Translacyjną przez Western Institutional Review Board oraz przez odpowiednią instytucyjną komisję recenzującą w każdej uczestniczącej witrynie. Pisemną świadomą zgodę uzyskano od wszystkich uczestników. W okresie od 27 kwietnia do 6 października 2006 roku, prospektywnie zebraliśmy 1251 próbek DNA od pacjentów z rozpoznaniem prawdopodobnego, prawdopodobnego lub określonego sporadycznego ALS wspieranego przez laboratorium, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi El Escorial, i wykorzystaliśmy elementy danych klinicznych choroby motorycznej neuronów forma Narodowego Instytutu Zaburzeń Neurologicznych i Udaru w celu ułatwienia wymiany danych ze społecznością (patrz www.alsrg.org i Tabela w dodatkowym dodatku, dostępna wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie www.nejm.org) .5 Pacjenci i kontrole były rekrutowane i rejestrowane ze wszystkich uczestniczących stron klinicznych.
Pozyskaliśmy prospektywnie 1251 próbek DNA od pacjentów ze sporadycznym ALS. Wśród nich było 231 próbek DNA uzyskanych z repozytoriów komórek Coriell. 231 próbek zostało porównanych z tymi pobranymi od naszych prospektywnie zapisanych pacjentów, a my pobraliśmy trzy próbki od pacjentów, dla których już mieliśmy próbkę. Wszystkie informacje kliniczne dotyczące każdego zapisanego pacjenta wprowadzono – w anonimowym, zakodowanym formacie – i śledzono w niestandardowej internetowej bazie danych (opracowanej przez 5AM Solutions), która jest w pełni zgodna z ustawą o przenośności i odpowiedzialności za ubezpieczenie zdrowotne z 1996 r. Łącznie 1152 DNA próbki miały odpowiednią jakość, aby można było je genotypować. Było to 824 białych, 87 Latynosów, 35 Murzynów, 8 Azjatów, 3 amerykańskich Indian, 3 mieszkańców Wysp Pacyfiku i 192 osoby z nieznanej grupy etnicznej (zgodnie z raportami zgłoszonymi przez lekarza, szczegóły patrz Dodatek dodatkowy). Spośród tych pacjentów 692 stanowili mężczyźni, a 460 było kobietami, ze średnim wiekiem 59 lat i średnią skróconą oceną czynnościową stwardnienia zanikowego bocznego – Skorygowany wynik 30,37 (zakres, 4,00 do 48,00, z wyższymi wynikami wskazującymi na mniej ciężką chorobę (patrz tabela w dodatku uzupełniającym, aby uzyskać więcej informacji klinicznych).
Podzieliliśmy tych 1152 pacjentów na serię odkryć i niezależną serię replikacji (seria replikacji 1)
[hasła pokrewne: przychodnia szklarska poręba, mucyny, asystor slim plus cellu opinie ]