Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 6

Wątrobową akumulację lipidów po traktowaniu ASO oceniano przez barwienie Oil Red O sekcji histologicznych (Panel G) i biochemiczne oznaczanie ilościowe triglicerydów (Panel H). Ekspresja lipogennego genu wątrobowego po traktowaniu ASO została określona na podstawie ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy (Panel I). Gwiazdka oznacza P <0,05 dla porównania z kontrolą ASO, znak funta P <0,05 dla porównania z ASO Angptl3 i sztylet P <0,05 dla porównania z ASO Mttp. T bary oznaczają błędy standardowe. W celu dalszego zbadania mechanizmu zmniejszonego wątrobowego wydzielania trójglicerydów i zmniejszonej akumulacji triglicerydów w wątrobie, zahamowaliśmy ekspresję genu Angptl3 u myszy Ldlr - / - karmionych dietą zachodnią (model miażdżycy), w którym stłumiliśmy wątrobowe mikrosomalne białko transferujące triglicerydy (Mttp) poprzez podawanie ASO specyficznej dla MTP (rysunek 1). Wiadomo, że hamowanie wątrobowej Mttp powoduje gromadzenie się triglicerydów w wątrobie w modelach myszy hiperlipidemicznych.14 Indywidualnie zarówno ASO Mttp, jak i ASO Angptl3 były związane z niższymi stężeniami cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w osoczu oraz z kombinacji dwóch ASO. potwierdziły te efekty. Hamowane za pośrednictwem ASO Mttp wiązało się ze znacznie wyższymi poziomami aminotransferazy alaninowej i wyższą zawartością trójglicerydów w wątrobie, podczas gdy supresja ASA przez Angptl3 nie wiązała się z wyższymi poziomami aminotransferazy alaninowej lub zapasów tłuszczu wątrobowego. Podobny eksperyment przeprowadzony w mysim modelu otyłości wywołanej dietą przyniósł podobne wyniki (Tabela Jednoczesne podawanie ASO Mttp i Angptl3 miało wpływ na zawartość triglicerydów w wątrobie podobną do ASO kontrolnej i wiązało się z niższą ekspresją genu lipogennego niż z pojedynczą ASO (Figura 1I). Nie znaleziono znaczących zmian w ekspresji mRNA Hspa5 (Bip) (dane nie pokazane).
Wpływ ASO Angptl3 na progresję miażdżycy
Leczenie myszy Ldlr – / – karmionych dietą zachodnią za pomocą Angptl3 ASO opóźniło rozwój miażdżycy en face, w porównaniu do obserwowanej u myszy, które otrzymały ASO kontroli, o 52% (5,4 . 1,1% vs. 11,4 . 1,3%, P = 0,002) w grupie, która otrzymała dawkę 50 mg na kilogram na tydzień i 37% (7,2 . 0,8% vs. 11,4 . 1,3%, P = 0,048) w grupie, która otrzymała 12,5 mg na kilogram na tydzień ( Rys. S9 w Dodatku Uzupełniającym).
Koniugacja ASO Angptl3 z GalNAc
ED50 (tj. Skuteczna dawka wymagana do obniżenia poziomów mRNA wątrobowego Angptl3 o 50%) dla sprzężonego z GalNAc Angptl3 ASO, wynosi jeden dziewiętnasty poziom niezwiązanego ASO Angptl3; sprzężony z GalNAc ASA Angptl3 był również związany z niższymi poziomami białka Angptl3 w osoczu niż nieskoniugowany ASO (Fig. S10 w dodatkowym dodatku). Znaleźliśmy również znacznie niższe poziomy triglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu HDL u myszy, które otrzymały skoniugowany ASO.
IONIS-ANGPTL3-LRx Faza Próba u ludzi
Wpływ ANGPTL3-LRx na poziomy białka, lipidów i lipoprotein ANGPTL3
Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka wyjściowa uczestników w grupach z wieloma dawkami w teście IONIS-ANGPTL3-LRx. Wyjściowe charakterystyki uczestników badania w grupach z pojedynczą dawką przedstawiono w tabeli S4 w dodatkowym dodatku; te z uczestników grup dawek wielokrotnych pokazano w Tabeli 1
[hasła pokrewne: p lcr podwyższone co oznacza, ginjal urit, kał na krew utajoną ]