Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 czesc 4

Ocenę farmakodynamiczną przeprowadzono w populacji bezpieczeństwa. W przypadku lipidów, lipoprotein i ocen farmakodynamicznych, wartość wyjściową zdefiniowano jako średnią wszystkich pomiarów przed leczeniem, w tym ocenę przedawkowania dnia, o ile ma to zastosowanie. W przypadku innych ocen, wartość podstawową zdefiniowano jako ostatni pomiar przed pierwszą dawką. Statystyka opisowa dla pomiaru białka ANGPTL3 i lipidów jest przedstawiona w zależności od dawki w czasie. Procentową zmianę względem wartości wyjściowej w każdej grupie porównano ze zmianą w pulowanej grupie placebo z użyciem dokładnego testu sumy rang Wilcoxon, z dnia 15 dla grupy z pojedynczą dawką i dnia 43 dla grupy z wieloma dawkami stosowanej jako terapeutyczny punkt końcowy dla białka ANGPTL3 i zmiennych lipidowych, który odzwierciedla maksymalną przewidywaną redukcję po ostatniej dawce, jak wykazano w przypadku innych antysensownych leków sprzężonych z ligandem.12 Ponieważ było to badanie fazy 1, które zaprojektowano w celu oceny bezpieczeństwa i skutków ubocznych , korekta dla wielokrotnych porównań nie została przeprowadzona. Wyniki
Badania przedkliniczne
MRNA Angptl3, białko Angptl3 i pomiary lipidów
Mysz Angptl3 ASO podawano myszom C57BL / 6 typu dzikiego, myszom Ldlr – / -, myszom Apoc3 – / – i myszom, które poddano inżynierii do nadekspresji ludzkiej apolipoproteiny C-III. Myszy karmiono standardową karmą lub dietą zachodnią. Po podaniu ASO wątrobowa ekspresja mRNA Angptl3 była znacząco zmniejszona (spadek o 69 do 91%) w każdym z tych mysich modeli, a poziomy białka Angptl3 w osoczu były zmniejszone (o 50 do 90%) (Tabela S1 w Dodatku dodatkowym) . Ilościowa analiza reakcji łańcuchowej polimerazy ekspresji genu wątrobowego u myszy Ldlr – / – otrzymujących dietę zachodnią i podawaną ASO Angptl3 nie wykazała istotnych zmian w poziomie ekspresji mRNA Apoc3, Angptl4, Angptl8, Srebp2, Hmgcr lub Apob (dane nie pokazany).
Podawanie ASO Angptl3 spowodowało zmniejszenie poziomów triglicerydów (redukcje o 35 do 85%), cholesterolu LDL (7 do 64%) i cholesterolu HDL (3 do 23%) (Tabela S1 i Fig. S4 w Dodatku uzupełniającym) , jak również redukcja triglicerydów w lipoproteinach o bardzo niskiej gęstości (VLDL), lipoproteinie o pośredniej gęstości i cząstkach LDL (tabela S2 w dodatkowym dodatku) w różnych modelach myszy, w tym myszy Ldlr – / – karmione przez western diecie, myszom Apoc3 + / – / Ldlr – / – i myszom Apoc3 – / – / Ldlr – / -. Dane te pokazują, że obniżone poziomy triglicerydów i cholesterolu LDL, w których pośredniczy anty-Angptl3, występują niezależnie od szlaku receptora LDL i występują w nieobecności lub w nadmiarze apolipoproteiny C-III, której redukcja zazwyczaj towarzyszy większości triglicerydów- obniżanie perturbacji.13 ASO Angptl3 nie powodowało istotnych zmian w masie wątroby, poziomach aminotransferaz ani cechach histopatologicznych. Nie zaobserwowaliśmy żadnych działań niepożądanych u myszy.
Wpływ ASO Angptl3 na wydzielanie triglicerydów w wątrobie
Podawanie myszy ASO Angptl3 myszom C57BL / 6, którym podawano standardową karmę lub dietę zachodnią, spowodowało znaczne zmniejszenie wydzielania triglicerydów w wątrobie. Klirencja podawanej dożylnie emulsji 3H-triglicerydowej była zwiększona u myszy C57BL / 6 karmionych karmą dla psów, leczonych ASO Angptl3, co prawdopodobnie było niezależne od pobierania całej lipoproteiny przez wątrobę, ponieważ szybkość klirensu 125I-VLDL nie zmieniała się w odpowiedzi do leczenia za pomocą ASO Angptl3
[więcej w: kał na krew utajoną, p lcr podwyższone co oznacza, poradnia chorób zakaźnych poznań ]