Zwiększona przeżywalność z hamowaniem MEK w czerniaku zmutowanym BRAF

Aktywujące mutacje w seryno-treoninowej kinazie białkowej B-RAF (BRAF) występują u 50% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem. Selektywna terapia inhibitorami BRAF poprawia przeżycie w porównaniu z chemioterapią, ale odpowiedzi często są krótkotrwałe. W poprzednich badaniach hamowanie MEK wydawało się obiecujące w tej populacji. Metody
W tej fazie 3 otwartej próby losowo przydzielono 322 pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją V600E lub V600K BRAF do otrzymywania zarówno trametynibu, doustnego selektywnego inhibitora MEK lub chemioterapii w stosunku 2: 1. Pacjenci otrzymywali trametynib (2 mg doustnie) raz na dobę lub dożylnie dakarbazynę (1000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała) lub paklitaksel (175 mg na metr kwadratowy) co 3 tygodnie. Pacjenci z grupy chemioterapeutycznej, którzy mieli progresję choroby, mogli przejść na drugą stronę, aby otrzymać trametynib. Przeżycie bez progresji było głównym punktem końcowym, a przeżycie całkowite było drugorzędowym punktem końcowym.
Wyniki
Średni czas przeżycia bez progresji wynosił 4,8 miesiąca w grupie leczonej trametynibem i 1,5 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię (współczynnik ryzyka progresji choroby lub zgonu w grupie leczonej trametynibem, 0,45, przedział ufności 95% [CI], od 0,33 do 0,63, p <0,001) . Po 6 miesiącach wskaźnik całkowitego przeżycia wynosił 81% w grupie leczonej trametynibem i 67% w grupie otrzymującej chemioterapię mimo przejścia (współczynnik ryzyka zgonu 0,54; 95% CI; 0,32-0,92; P = 0,01). Wysypka, biegunka i obrzęki obwodowe były najczęstszymi działaniami toksycznymi w grupie leczonej trametynibem i były leczone z przerwaniem dawek i zmniejszeniem dawki; bezobjawowe i odwracalne zmniejszenie frakcji wyrzutowej serca i toksyczne efekty oczne występowały sporadycznie. Wtórnych nowotworów skóry nie obserwowano.
Wnioski
Trametinib, w porównaniu z chemioterapią, zwiększył odsetek bez progresji i całkowitego przeżycia u pacjentów z przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAF V600E lub V600K. (Finansowane przez GlaxoSmithKline; METRIC ClinicalTrials.gov number, NCT01245062.)
Wprowadzenie
Około 160 000 nowych przypadków czerniaka jest diagnozowanych, a co roku na całym świecie występuje około 48 000 zgonów związanych z czerniakiem.1 Wśród nowotworów u pacjentów w wieku poniżej 40 lat częstość występowania czerniaka ustępuje jedynie rakowi piersi u kobiet i białaczce u mężczyzn.2
Przed 2010 rokiem nie wykazano, że ogólnoustrojowa terapia poprawia przeżycie całkowite u pacjentów z przerzutowym czerniakiem, a jedynie niewielką poprawę zaobserwowano w przypadku interferonu jako leku adiuwantowego.3 Ipilimumab, monoklonalne przeciwciało skierowane przeciwko cytotoksycznemu antygenowi 4 związanemu z limfocytami T (CTLA- 4) i wykazano, że wemurafenib, selektywny inhibitor BRAF, poprawia przeżycie u pacjentów z przerzutowym czerniakiem w badaniach z randomizacją.4-6
Aktywacja mutacji w seryno-treoninowej kinazie białkowej B-RAF (BRAF), składnik szlaku przekazywania sygnałów kinazy MAP, po raz pierwszy opisano w 2002 roku i zidentyfikowano u około 50% pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.7,8 Najbardziej powszechnie obserwowana mutacja BRAF, V600E i następna najczęstsza, V600K, stanowią 95% mutacji BRAF stwierdzonych u wszystkich pacjentów z rakiem
[hasła pokrewne: p lcr podwyższone co oznacza, nadżerkowe zapalenie przełyku, funkcja poznawcza ]