Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i metaboliczny antysensownych oligonukleotydów ANGPTL3 ad 8

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych ANGPTL3-LRx podano w tabelach S8 i S9 w dodatkowym dodatku. Podczas procesu nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych. Jeden uczestnik grupy dawek 20 mg wielokrotnych został utracony w celu obserwacji po pięciu dawkach. Nie było innych przerw w leczeniu podczas okresu leczenia. Nie zgłoszono żadnych reakcji w miejscu wstrzyknięcia (Tabela S10 w Dodatku Uzupełniającym) i nie zgłoszono żadnych zdarzeń niepożądanych wśród uczestników otrzymujących schemat pojedynczej dawki (Tabela S11 w Dodatku Uzupełniającym). Spośród tych uczestników, którzy otrzymali schemat wielu dawek, trzech zgłoszonych bólów głowy (jeden, który otrzymał placebo i dwóch, którzy otrzymali ANGPTL3-LRx) i trzech zgłoszonych zawrotów głowy (dwóch, którzy otrzymali placebo i jeden, którzy otrzymali ANGPTL3-LRx) (Tabela S11 w Dodatku Dodatek). Nie stwierdzono klinicznych objawów działania przeciwzakrzepowego, epizodów krwawienia, znacznego zmniejszenia liczby płytek krwi lub trombocytopenii lub istotnych zmian w czynności wątroby lub nerek.
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że hamowanie mRNA ANGPTL3 prowadzi do korzystnych efektów kardiometabolicznych w kilku różnych modelach myszy i u zdrowych ludzkich ochotników. Badania przedkliniczne wykazały, że zahamowanie wytwarzania białka Angptl3 w wątrobie u myszy spowodowało znaczące obniżenie poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL, cholesterolu nie-HDL i cholesterolu VLDL i że te korzystne działania były związane ze zmniejszeniem zawartości triglicerydów w wątrobie, wzrostem wrażliwości na insulinę i zmniejszenie progresji miażdżycy. Stwierdziliśmy również, że te działania obniżające poziom triglicerydów i obniżające poziom cholesterolu LDL mogą wystąpić przy braku receptora LDL, a mechanizmy odpowiedzialne za obniżenie poziomu triglicerydów nie są zależne od zmniejszenia apolipoproteiny C-III, chociaż obniżenie apolipoproteiny C-III poziomy mogą również przyczynić się do obniżenia poziomu triglicerydów. 15-17 Badanie na ludziach wskazało, że hamowanie wątrobowego ANGPTL3 prowadziło do obniżenia poziomów triglicerydów, cholesterolu LDL i VLDL oraz poziomów apolipoproteiny C-III. Podczas gdy większość zaburzeń i terapii związanych z obniżaniem stężenia trójglicerydów wiąże się ze wzrostem poziomów cholesterolu LDL, 13,18 hamowanie wątrobowe ANGPTL3 prowadziło do znacznego obniżenia poziomu cholesterolu LDL, jak również zmniejszenia całkowitego poziomu apolipoproteiny B. Badania te stanowią uzasadnienie dla opracowania środka terapeutycznego ANGPTL3 jako leczenia podwyższonych poziomów lipoprotein bogatych w triglicerydy, w celu dalszego zmniejszenia ryzyka choroby sercowo-naczyniowej u osób, które już przyjmują zalecane leki i zapobiegawcze terapie.
Badania przedkliniczne wykazały, że działanie obniżające stężenie trójglicerydów w wątrobie w wyniku knockdown mRNA ANGPTL3 można wytłumaczyć zmniejszonym wydzielaniem triglicerydów VLDL w wątrobie, a także zwiększoną aktywnością lipazy lipoproteinowej – wyjaśnienie, które jest zgodne z proponowanym mechanizmem ANGPTL3, który jest w celu zahamowania aktywności lipazy lipoproteinowej.8 Nie stwierdziliśmy zwiększonej szybkości klirensu apolipoproteiny B VLDL i nie badaliśmy klirensu LDL
[patrz też: neurolog wrocław, argentussin, asystor slim plus cellu opinie ]